Lincoln Burrows ist angeklagt, den Mord an Terrence Steadman, dem Bruder der Vizepräsidentin der Vereinigten Staaten begangen zu haben. Mit stichhaltigen Beweisen, wie seinen Fingerabdrücke auf der Tatwaffe und eines Überwachungsbandes, wird er wegen schweren Mordes zum Tode durch den elektrischen Stuhl verurteilt, obwohl er immer wieder seine Unschuld beteuert. Die Zeit bis zu seiner Exekution soll er im „Fox River State“-Gefängnis verbringen. Michael Scofield ist von der Unschuld seines Bruders überzeugt und beschließt, ihn aus dem Gefängnis zu befreien. Da Scofield als Statiker am Umbau der Strafvollzugsanstalt mitwirkte, kann er sich Zugang zu den Bauplänen verschaffen. Auf Grund ihrer Komplexität lässt er sie, versteckt in einer Vielzahl von Motiven, auf seinen gesamten Oberkörper tätowieren. Nachdem er alle Beweise für seinen Plan zerstört hat, überfällt er eine Bank, um in das Fox-River-Gefängnis zu gelangen. Sobald er im Gefängnis ist, beginnt er mit der Realisierung seines Plans. Dies stellt sich jedoch als schwieriger als ursprünglich geahnt heraus. Schnell bekommt Scofield Probleme mit dem inhaftierten Ex-Mafiaboss John Abruzzi. Nachdem er diesen jedoch in den Plan einweiht, da Abruzzi Fluchtflugzeuge zur Verfügung stellen kann, arbeiten sie zusammen. Ein weiterer Gegenspieler, Vergewaltiger Theodore Bagwell, erfährt von dem Plan und gehört somit zwangsläufig ebenfalls zum Ausbruch-Team. Des Weiteren gehört Scofields Zellenpartner und Freund, Fernando Sucre zur Gruppierung. Er möchte ausbrechen um schnellstmöglich zu seiner schwangeren Verlobten zu gelangen. Auch der älteste Häftling des Gefängnisses, Flugzeugentführer Charles Westmoreland, wird in das Team aufgenommen, da er einen hohen Geldbetrag beisteuern kann. Auch Benjamin Miles Franklin, stößt zu der Gruppe, da er von dem Plan erfährt. Um Ausbrechen zu können muss das Team von den Zellen in die Krankenstation gelangen und von dort aus fliehen. Das einzige Gebäude über dem Fluchtweg ist der Aufenthaltsraum der Gefängniswärter. Um Zugang zu bekommen legt Westmoreland Feuer in diesem Raum. Häftlinge sollen den Raum renovieren. Es gelingt John Abruzzi mit seinen Beziehungen zu Chefaufseher Captain Bellick, dass das Ausbruch-Team mit den Renovierungsaufgaben beauftragt wird. Von diesem Raum wird ein Loch zum unterirdischen Gang in Richtung der Krankenstation gegraben. Kurz bevor Lincoln hingerichtet werden soll, will das Team ihren Plan in die Tat umsetzen. Unmittelbar bevor der Fluchtversuch beginnen kann, schlägt Lincoln einen Wärter nieder, um die Aufdeckung des Planes zu verhindern. Hierfür landet er im Bunker, was eine Flucht für ihn unmöglich macht. Die anderen Teammitglieder wollen jedoch nicht auf die Flucht verzichten. Um Lincoln doch mitnehmen zu können, täuscht dieser einen Schwächeanfall vor, um von der Krankenstation aus zum Ausbruch-Team zu stoßen. Die Flucht wird jedoch dadurch vereitelt, dass der Zugang zur Krankenstation plötzlich versperrt ist. Lincolns Hinrichtung scheint nun unumgänglich zu sein. Kurz vor ihrer Vollstreckung wird jedoch eine zweiwöchige Verschiebung gestattet. Scofields neuer Fluchtplan sieht einen Weg über die Psychatrische Station des Gefängnises vor.
Während Scofield versucht seinen Bruder zu befreien, arbeitet die ehemalige Freundin und Anwältin Lincolns, Veronica Donovan, daran, die Verschwörung um den Mord aufzudecken. Nick Savrinn steht ihr zur Seite. Die beiden decken Stück für Stück den Komplott um die Vizepräsidentin auf. Special Agent Paul Kellerman und der korupte Gouverneur Frank Tencredi, Vater der Gefängnisärztin Sarah Tencredi, gehören zum Team um die Vizepräsidentin. Sie versuchen Donovan und Savrinn davon abzuhalten, die Wahrheit herauszufinden. An dem Tag, als Burrows und Scofield fliehen, entdeckt Donovan, dass Terrence Steadman noch am Leben ist.
